Los investigadores desenredan el gen APOE4, el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo y la causa más común de demencia, que afecta a más de 5,8 millones de personas en los EE. UU. Los científicos han descubierto algunas variantes genéticas que aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer; el más conocido de estos para personas mayores de 65 años es el alelo APOE ε4. Aunque la asociación entre APOE4 y un mayor riesgo de EA está bien establecida, los mecanismos responsables del riesgo subyacente en los tipos de células cerebrales humanas no estaban claros hasta ahora.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (BUSM) han descubierto dos importantes aspectos novedosos del gen: 1) los antecedentes genéticos humanos heredados con APOE4 son exclusivos de los pacientes con APOE4 y 2) los defectos mecánicos debidos a APOE4 son exclusivos de las células humanas .

"Nuestro estudio demostró lo que hace el gen APOE4 y qué células cerebrales se ven más afectadas en humanos al comparar modelos humanos y de ratón. Estos son hallazgos importantes, ya que podemos encontrar terapias si entendemos cómo y dónde este gen de riesgo está destruyendo nuestro cerebro". dice la autora correspondiente Julia TCW, Ph.D., profesora asistente de farmacología y terapéutica experimental en BUSM.

Para investigar los efectos de APOE4 en los tipos de células cerebrales, los investigadores utilizaron tres modelos, células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC), cerebros humanos post-mortem y modelos experimentales. Utilizaron un modelo hiPSC poblacional, comparando APOE4 (mutación) frente a APOE3 (sin mutación) de pacientes con EA y personas normales. Para el segundo modelo, compararon cerebros con AD contra un cerebro de control con diferentes genotipos APOE. Para el tercer modelo, utilizaron un modelo experimental que portaba genes APOE humanos. Con todo, utilizaron la detección genética y la secuenciación de ARN para identificar defectos específicos de tipo de célula humana debido a APOE4.

"Nuestro estudio respalda que los antecedentes genéticos alrededor de la región APOE pueden modificar los efectos de riesgo de APOE4. Por lo tanto, además de encontrar medicamentos para reducir el riesgo de APOE4, la modulación de objetivos para imitar cerebros que portan genes protectores o antecedentes genéticos puede ser otra estrategia para reducir el riesgo de desarrollar AD", añade TCW.

Si bien este estudio trata sobre el gen APOE4 utilizando muestras de pacientes con Alzheimer, también se sabe que APOE4 es un riesgo para la enfermedad de Parkinson (EP). Según TCW, este estudio tiene implicaciones para cualquier enfermedad asociada con APOE como riesgo, como AD y PD, o para cualquier fenotipo de enfermedad encontrado similar al causado por APOE4, como enfermedades genéticas raras.

Estos hallazgos aparecen en línea en la revista Cell .