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Genética

  • Most 'silent' genetic mutations are harmful, not neutral, a finding with broad implications
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  • New screening test for those at risk of sudden cardiac arrest
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  • Diseñan un mapa funcional completo de genes que se expresan en células humanas
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    • Expresión génica

    A partir de células de cáncer hematológico y no tumorales de retina

    Diseñan un mapa funcional completo de genes que se expresan en células humanas

     

    El mapa se ha obtenido con un método basado en el sistema de edición del genoma CRISPR/Cas9 para hacer cambios genéticos en las células.

    Javier Granda Revilla. Madrid
    Vie, 10/06/2022 - 09:29
     
    Investigadores del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) publican hoy en Cell el primer mapa funcional completo de genes que se expresan en células humanas. Los datos de este proyecto, que relaciona cada gen con su labor en la célula, están disponibles en la página web del laboratorio Weissman para que otros científicos los utilicen. Según sus autores, son la culminación de años de colaboración con el método Perturb-seq (también conocido como CRISP-seq) de secuenciación de una sola célula.

    Jonathan Weissman, primer firmante del trabajo, destaca el hecho de que los datos sean accesibles a toda la comunidad científica. "Es un gran recurso en el sentido de que el genoma humano es un gran recurso: puedes acceder e investigar basándote en descubrimientos. En lugar de definir con anticipación qué biología vas a observar, dispones de este mapa de las relaciones genotipo-fenotipo y puedes acceder y revisar la base de datos sin tener que hacer ningún experimento”.

    Este abordaje permitió a los investigadores profundizar en diversas cuestiones biológicas: lo usaron para explorar los efectos celulares de genes con funciones desconocidas, para investigar la respuesta de las mitocondrias al estrés y para detectar genes que causan la pérdida o ganancia de cromosomas, un fenotipo que ha resultado difícil de estudiar en el pasado. "Creo que este conjunto de datos permitirá todo tipo de análisis que aún no hemos pensado por parte de personas que provienen de otros campos de la biología y que ahora tienen disponible", ha añadido Tom Norman, ex postdoctorado del laboratorio Weissman y coautor principal del artículo.

    'Perturb-seq', pionero

    El proyecto se basa en Perturb-seq, que permite seguir el impacto de activar o desactivar genes con una profundidad sin precedentes. Este método de secuenciación fue publicado por primera vez en 2016 por un grupo de investigadores que incluye a Weissman y al profesor del MIT Aviv Regev, pero entonces solo podía usarse en pequeños conjuntos de genes y a un gran coste económico. El siguiente paso fue crear una nueva versión de Perturb-seq que pudiera ampliarse. Los resultados se publicaron en una prueba de concepto en Nature Biotechnology en 2020.

    El método Perturb-seq usa la edición del genoma CRISPR/Cas9 para introducir cambios genéticos en las células. Además, usa la secuenciación de ARN de una sola célula para capturar información sobre los ARN que se expresan como resultado de un cambio genético determinado. Los ARN controlan todos los aspectos del comportamiento de las células, por lo que este método puede ayudar a decodificar los muchos efectos celulares de los cambios genéticos.

    En el estudio recién publicado, los investigadores ampliaron el método a todo el genoma: utilizaron líneas celulares humanas de cáncer de sangre y células no cancerosas derivadas de la retina, realizando el análisis con Perturb-seq en más de 2,5 millones de células y usando los datos para construir un mapa completo que relaciona genotipos con fenotipos.

    Profundizando en los datos

    Al completar el análisis, los investigadores decidieron usar el nuevo conjunto de datos y examinar algunas preguntas biológicas. “La ventaja de Perturb-seq es que te permite obtener un gran conjunto de datos sin sesgos”, ha destacado Tom Norman. “El primer uso fue investigar los genes con funciones desconocidas. Debido a que el análisis también lee los fenotipos de muchos genes conocidos, los investigadores podrían usar los datos para comparar genes desconocidos con los conocidos y buscar resultados transcripcionales similares, lo que podría sugerir que los productos genéticos trabajaron juntos como parte de un complejo más grande.

    En el análisis, destacó la mutación del gen C7orf26: los investigadores notaron que los genes cuya eliminación conducía a un fenotipo similar formaban parte de un complejo de proteínas llamado Integrator, que desempeñaba un papel en la creación de pequeños ARN nucleares. El complejo Integrator está formado por muchas subunidades más pequeñas -estudios previos habían sugerido 14 proteínas individuales- y los investigadores pudieron confirmar que C7orf26 constituía un decimoquinto componente del complejo. También descubrieron que las 15 subunidades trabajaban juntas en módulos más pequeños para realizar funciones específicas dentro del complejo Integrator.

    Otra ventaja de Perturb-seq es que, debido a que el ensayo se enfoca en células individuales, los investigadores podrían usar los datos para observar fenotipos más complejos que se enturbian cuando se estudian junto con datos de otras células. "A menudo tomamos todas las células en las que se silencia un determinado gen y hacemos una media para ver cómo cambiaron", ha explicado Weissman. “Pero a veces, cuando silencias un gen, diferentes células que están perdiendo ese mismo gen se comportan de manera diferente. Y ese comportamiento puede pasar desapercibido por el estudio conjunto de células”.

    Aplicación más relevante

    Los investigadores encontraron que un subconjunto de genes cuya eliminación condujo a diferentes resultados de una célula a otra era responsable de la segregación cromosómica. Su eliminación estaba causando que las células perdieran un cromosoma o añadieran uno extra (aneuploidia). "No se podía predecir cuál era la respuesta transcripcional a la pérdida de este gen, porque dependía del efecto secundario de qué cromosoma se ganaba o se perdía", ha detallado Weissman. “Nos dimos cuenta de que podíamos cambiarlo y crear este fenotipo compuesto en busca de firmas de cromosomas que se ganaban y perdían. De esta forma, hemos realizado el primer análisis de todo el genoma de los factores necesarios para la correcta segregación del ADN”, ha destacado.

    Para Norman, el estudio de la aneuploidía es la aplicación más interesante de estos datos hasta el momento. El motivo es que permite capturar un fenotipo “que solo puedes obtener usando una lectura de una sola célula”.

    Respuesta al estrés

    Los investigadores también utilizaron su conjunto de datos para estudiar cómo respondían las mitocondrias al estrés: cuando alteraron diferentes genes relacionados con las mitocondrias, el genoma nuclear respondió de manera similar a muchos cambios genéticos diferentes. Sin embargo, las respuestas del genoma mitocondrial fueron mucho más variables.

    “Todavía hay una pregunta pendiente sobre por qué las mitocondrias todavía tienen su propio ADN”, ha apuntado Joseph Replogle, investigador en el laboratorio Weissman y primer co-autor del artículo. “Una conclusión general de nuestro trabajo es que uno de los beneficios de tener un genoma mitocondrial separado podría ser tener una regulación genética localizada o muy específica en respuesta a diferentes factores estresantes”, ha resumido.

    Líneas de futuro

    En el futuro, los investigadores esperan usar Perturb-seq en diferentes tipos de células además de la línea de células cancerosas en la que comenzaron su investigación. También esperan continuar explorando su mapa de funciones genéticas y desean que otros hagan lo mismo. “Esta es realmente la culminación de muchos años de trabajo de los autores y otros colaboradores y estoy muy complacido de ver que continúa teniendo éxito y expandiéndose”, ha concluido Norman.

  • Análisis clínico y genético combinados mejoran la identificación de personas con hipercolesterolemia familiar
    Visitas: 296
    PUBLICADO EL MAYO 30, 2022

    Amparo Tolosa, Genotipia

     

    La combinación de criterios clínicos y genéticos podría mejorar la identificación de personas en riesgo a desarrollar una enfermedad cardiovascular de forma prematura debido a la hipercolesterolemia familiar, indica un reciente estudio publicado en el Journal of the American Heart Association.

    análisis genético hipercolesterolemia familiar
    Combinar criterios clínicos y genéticos podría mejorar la identificación de las personas con hipercolesterolemia familiar y prevenir enfermedades cardiovasculares prematuras. Imagen: Genotipia.

    La medicina personalizada ofrece oportunidades tanto para el tratamiento, como para la prevención de enfermedades. Uno de los mejores ejemplos de su potencial es la identificación de personas con hipercolesterolemia familiar. Este trastorno de origen genético, que afecta a aproximadamente una de cada 200 personas, se caracteriza por la elevación de los niveles de colesterol LDL en sangre.  Cuando  no se trata, el exceso de colesterol puede derivar en la formación de depósitos en los vasos sanguíneos que comprometen la circulación y aumentan el riesgo a que se desarrolle enfermedad cardiovascular o se produzca un ataque al corazón.

    El impacto de la hipercolesterolemia familiar se ve reflejado en la edad media a la que se produce un infarto de miocardio. En población general la edad media suele ser de 66 años para los hombres y 72 años en las mujeres. Sin embargo, en personas con hipercolesterolemia familiar causada por la alteración de una copia de uno de los genes responsables, la media es de 50 y 60 años respectivamente. En los pocos casos en los que la persona tiene alteraciones en ambas copias del gen, los problemas de salud aparecen mucho antes, en la infancia o adolescencia.

    El diagnóstico temprano de la hipercolesterolemia ofrece la posibilidad de controlar los niveles de colesterol en sangre y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. En la actualidad, el diagnóstico genético de este trastorno se recomienda para personas que ya han sido diagnosticadas a nivel clínico o  para familiares de pacientes ya diagnosticados. Estos criterios de inclusión, sin embargo, dejan fuera a otras personas que podrían verse beneficiadas de saber, de forma temprana y antes de cualquier problema de salud, su riesgo a tener enfermedades cardiovasculares.

    En este contexto, un reciente estudio publicado en el Journal of the American Heart Association ha estimado cuantas personas con hipercolesterolemia podrían identificarse si toda la población adulta de EE. UU. fuera evaluada siguiendo características clínicas, con pruebas genéticas o combinando ambas aproximaciones.

    En una primera fase los investigadores utilizaron la información derivada de 49 738 participantes del Biobanco de Reino Unido y desarrollaron un modelo de regresión para predecir la probabilidad de tener hipercolesterolemia.

    En una segunda fase, el equipo utilizó el modelo de regresión en una muestra de 39 790 participantes de la Encuesta Nacional de Evaluación de Salud y Nutrición de EE.UU., donde estimó el rendimiento de detección de personas con hipercolesterolemia a partir de datos clínicos (niveles elevados de colesterol, diagnóstico previo de enfermedad cardiovascular y historia familiar de infarto de miocardio o angina de pecho), genéticos (presencia de cualquier variante conocida relacionada con la hipercolesterolemia) o ambos.

    Los resultados indican que la combinación de criterios clínicos y genéticos mejora la identificación de personas con hipercolesterolemia familiar. Los investigadores estiman que con ambos criterios podrían detectarse 6.6 casos de hipercolesterolemia por 1000 adultos evaluados, lo que representa más de 1.1 millones de casos identificados en EE.UU. Utilizando únicamente la información clínica, la detección sería de 3.7 casos de cada 1000.

    El trabajo muestra la utilidad de utilizar información genética como complemento a la valoración clínica, especialmente tras detectar que no todas las personas con variantes propias de la hipercolesterolemia familiar muestran el perfil clínico de sospecha. No obstante, también tiene algunas limitaciones. Por ejemplo, los investigadores destacan que el modelo predictivo fue elaborado a partir de una población de Reino Unido diferente en algunos aspectos (diversidad racial y edad) de la población estadounidense evaluada, por lo que podría haber algunas diferencias en la estimación.

    En cualquier caso, ante los resultados, los autores del trabajo proponen algunas estrategias para favorecer el diagnóstico temprano de la hipercolesterolemia familiar, como ofrecer pruebas genéticas a los adultos con niveles elevados de colesterol o a personas entre 20 y 40 años. Estudios futuros deberán valorar cómo de factible sería introducir estas estrategias en la práctica clínica, así como cuáles son las perspectivas en otros países.

    “En la actualidad la mayor parte de individuos no son identificados con hipercolesterolemia familiar hasta que están en los cincuenta años. Tenemos que hacer más para apoyar los programas de cribado de hipercolesterolemia familiar”, ha señalado Brandon K. Bellows, profesor de ciencias médicas en la Universidad de Columbia y director del estudio. “Las personas con niveles elevados de colesterol o con un miembro de la familia que tuvo un infarto a edad joven deberían realizarse pruebas genéticas de hipercolesterolemia familiar”. El investigador destaca que el diagnóstico y tratamiento temprano de la enfermedad son la mejor forma de reducir el riesgo a tener un infarto de forma temprana.

    Referencia: Bellows BK, et al. Estimated Yield of Screening for Heterozygous Familial Hypercholesterolemia With and Without Genetic Testing in US Adults. J Am Heart Ass. 2022. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.121.025192

    Fuente: Health screening, genetic tests might identify people at risk of premature heart disease. https://newsroom.heart.org/news/health-screening-genetic-tests-might-identify-people-at-risk-of-premature-heart-disease?preview=3031

  • Uno de cada 500 hombres porta un cromosoma sexual extra que produce mayor riesgo de varias enfermedades
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    • cromosoma sexual extra
    MADRID, 13 Jun. (EUROPA PRESS) -
      Alrededor de uno de cada 500 hombres podría ser portador de un cromosoma X o Y adicional, la mayoría de ellos sin saberlo, que les expone a un mayor riesgo de padecer enfermedades como la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis y la trombosis, según un estudio de las universidades de Cambridge y Exeter (Reino Unido).
      En un estudio publicado en la revista científica 'Genetics in Medicine', los investigadores analizaron los datos genéticos de más de 200.000 hombres británicos de entre 40 y 70 años procedentes del Biobanco del Reino Unido, una base de datos biomédica y un recurso de investigación que contiene información genética, de estilo de vida y de salud anónima de medio millón de participantes británicos. Encontraron 356 hombres portadores de un cromosoma X extra o de un cromosoma Y extra.
      Los cromosomas sexuales determinan nuestro sexo biológico. Los hombres suelen tener un cromosoma X y otro Y, mientras que las mujeres tienen dos X. Sin embargo, algunos hombres también tienen un cromosoma X o Y de más: XXY o XYY.
      Sin una prueba genética, puede que no sea inmediatamente evidente. Los hombres con cromosomas X adicionales se identifican a veces durante las investigaciones de retraso de la pubertad e infertilidad; sin embargo, la mayoría no son conscientes de que tienen esta condición. Los hombres con un cromosoma Y de más tienden a ser más altos de niños y adultos, pero por lo demás no tienen rasgos físicos distintivos.
      En este estudio, los investigadores identificaron a 213 hombres con un cromosoma X extra y a 143 hombres con un cromosoma Y extra. Dado que los participantes en el Biobanco del Reino Unido suelen ser más 'sanos' que la población general, esto sugiere que alrededor de uno de cada 500 hombres puede ser portador de un cromosoma X o Y adicional.
      Sólo una pequeña minoría de estos hombres tenía un diagnóstico de anomalía cromosómica sexual en su historial médico: menos de uno de cada cuatro (23%) hombres con XXY y sólo uno de los 143 hombres con XYY (0,7%) tenía un diagnóstico conocido.
      Al relacionar los datos genéticos con los registros sanitarios habituales, el equipo descubrió que los hombres con XXY tienen muchas más posibilidades de sufrir problemas reproductivos, incluido un riesgo tres veces mayor de retraso en la pubertad y un riesgo cuatro veces mayor de no tener hijos.
      Estos hombres también tenían concentraciones significativamente menores de testosterona en sangre, la hormona masculina natural. Los hombres con XYY parecían tener una función reproductiva normal.
      Los hombres con XXY o XYY tenían un mayor riesgo de padecer otros problemas de salud. Tenían tres veces más probabilidades de padecer diabetes de tipo 2, seis veces más probabilidades de desarrollar trombosis venosa, tres veces más probabilidades de sufrir una embolia pulmonar y cuatro veces más probabilidades de padecer enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
      Los investigadores afirman que no está claro por qué un cromosoma extra debería aumentar el riesgo o por qué los riesgos eran tan similares independientemente del cromosoma sexual duplicado.
      \"Aunque un número significativo de hombres es portador de un cromosoma sexual adicional, es probable que muy pocos de ellos sean conscientes de ello. Este cromosoma adicional significa que tienen un riesgo sustancialmente mayor de padecer una serie de enfermedades metabólicas, vasculares y respiratorias comunes, enfermedades que podrían prevenirse\", explica Yajie Zhao, primera autora del estudio y estudiante de doctorado de la Unidad de Epidemiología del Consejo de Investigación Médica de la Universidad de Cambridge.
      Estudios anteriores han descubierto que alrededor de una de cada 1.000 mujeres tiene un cromosoma X adicional, lo que puede dar lugar a un retraso en el desarrollo del lenguaje y a un crecimiento acelerado hasta la pubertad, así como a niveles de coeficiente intelectual inferiores a los de sus compañeros.
      ",
  • Researchers discover mechanism linking mutations in the 'dark matter' of the genome to cancer
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    • oncología
    • Genética
    • Cáncer
    • DNA basura

    JUNE 13, 2022

    Researchers discover mechanism linking mutations in the 'dark matter' of the genome to cancer

    by Dana-Farber Cancer Institute

    DNA mutation
    Credit: Pixabay/CC0 Public Domain

    For many years, the human genome was viewed as a book of life in which sections of great eloquence and economy of expression were interspersed with vast stretches of gibberish. The legible sections contained the code for making cell proteins; the other regions, representing about 90% of the entire genome, were dismissed as "junk DNA," having no discernable purpose.

    Research has taught scientists otherwise. Far from being useless filler, many non-coding sections have been shown to play a key role in regulating gene activity—increasing or decreasing it as needed. For cancer scientists, this has raised questions of their own: If mutations in coding regions cause cells to make flawed proteins, what do mutations in non-coding regions do? How does a mutation in the hinterlands of the genome—in areas devoid of genes—contribute to cancer?

    Given that non-coding regions are involved in gene regulation, researchers have hypothesized, naturally, that mutations in these zones play havoc with gene activity in ways conducive to cancer. Study after study, however, has found this generally not to be the case, leaving the biological impact of non-coding mutations something of a mystery.

    Thinking locally

    In a new paper in the journal Nature Genetics, Dana-Farber investigators provided an answer. They did so by the scientific equivalent of thinking locally—narrowing the scope of their investigation to the specific DNA in which non-coding mutations occur. They found that in the overwhelming number of cases examined, such mutations have an epigenetic effect—that is, they change how tightly the DNA at those locations is wrapped. That, in turn, affects how open those locations are to binding to other sections of DNA or certain proteins, all of which can influence the activity of genes involved in cancer.

    The discovery reveals, for the first time, a pervasive biological mechanism by which non-coding mutations can influence cancer risk. It also opens the way to therapies that—by disrupting that mechanism—can reduce at-risk people's likelihood of developing certain cancers.

    "Studies have identified an enormous number of mutations across the genome that are potentially involved in cancer," says Alexander Gusev, Ph.D., of Dana-Farber, the Eli and Edythe L. Broad Institute and Brigham and Women's Hospital, who co-authored the paper with Dana-Farber's Dennis Grishin, Ph.D. "The challenge has been understanding the biology by which these variations increase cancer risk. Our study has uncovered an important part of that biology."

    Does mutation change expression?

    To identify inherited—or germline—mutations that increase a person's risk of developing cancer, investigators conduct what are known as genome-wide association studies, or GWASs. In these, researchers collect blood samples from tens or hundreds of thousands of people and scan their genomes for mutations or other variations that are more common in people with cancer than in those without the disease.

    Such tests have yielded thousands of such mutations, but only a small percentage of them are in coding portions of the genome that are relatively easy to link to cancer. Breast cancer is one example. "More than 300 mutations have been identified that are associated with an increased risk of the disease," Gusev states. "Less than 10% of them are actually within genes. The rest are in 'desert' regions, and it hasn't been clear how they influence disease risk."

    To try to make that connection, researchers gather two sets of data: one, GWAS data showing mutations in a specific type of cancer; and two, data on another genomic feature of that cancer type—such as an abnormally high or low level of activity in certain genes. By looking for areas of overlap between these data sets, in a process called colocalization, researchers can determine whether the mutations correspond with a rise or fall in the activity of those genes. If such a relationship exists, it would help explain how non-coding mutations can lead to cancer.

    Despite a massive investment in this type of research, however, colocalization studies have turned up very few such correspondences. "The vast number of mutations identified by GWASs have been found to have no colocalizing gene at all," Gusev remarks. "For the most part, non-coding mutations associated with cancer risk don't overlap with the changes in gene expression [activity] documented in public data sets."

    Looking closer to home

    With that route looking increasingly unenlightening, Gusev and Grishin tried another more fundamental approach. Instead of beginning with the premise that non-coding mutations might influence gene expression, they asked how they alter their home environment—whether they affect the coiling of DNA in their immediate vicinity.

    "We hypothesized that if you look at the effect of these mutations on local epigenetics—specifically, whether they caused nearby DNA to be wound more tightly or loosely—we'd be able to detect changes that wouldn't be evident in expression-based studies," Gusev relates.

    Their reasoning: "If a mutation has an effect on disease, that effect will probably be too subtle to capture at the level of gene expression but may not be too subtle to capture at the level of local epigenetics—what is happening right around the mutation," Gusev says.

    It's as if previous studies sought to understand how a brush fire in California could affect the weather in Colorado, whereas Gusev and Grishin wanted to see its effect on the hillside where it began.

    To do that, they performed a different type of overlay study. They took GWAS data on cancer-related mutations and data on epigenetic changes in seven common types of cancer and examined whether—and where—they intersected.

    The results came in stark contrast to those from colocalization studies. "We found that whereas most non-coding mutations don't have an effect on gene expression, most of them do have an impact on local epigenetic regulation," Gusev states. "We now have a basic biological explanation of how the vast majority of cancer-risk mutations are potentially linked to cancer, whereas previously no such mechanism was known."

    Using this approach, the researchers created a database of mutations that can now be linked to cancer risk by a known biological mechanism. The database can serve as a starting point for research into drugs that—by targeting that mechanism—can lower an individual's risk of developing certain cancers.

    "If we know, for example, that a certain transcription factor [a protein involved in switching genes on and off] binds to one of these cancer-associated mutations, we may be able to develop drugs targeting that factor, potentially reducing the likelihood that people born with that mutation will contract cancer," Gusev says.


    Explore further

    Using machine-learning to find mutations in similar genome sequences of cancer samples

    More information: Dennis Grishin et al, Allelic imbalance of chromatin accessibility in cancer identifies candidate causal risk variants and their mechanisms, Nature Genetics (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01075-2
    Journal information: Nature Genetics 
  • Desvelan el misterio de los genes clave para el desarrollo del cerebro
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    • Neurociencia
    • IncRNA

    Artículo original: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35709096/

    MADRID, 17 Jun. (EUROPA PRESS) -
      Los científicos están empezando a comprender el funcionamiento preciso de un tipo de gen que, a diferencia de otros genes, no codifica proteínas, los componentes básicos de la vida. Una nueva investigación dirigida por la Universidad de Bath (Reino Unido) muestra el mecanismo por el que los genes que codifican un subconjunto de ARN no codificante largo (lncRNA) interactúan con los genes vecinos para regular el desarrollo y la función de las células nerviosas esenciales.
      A pesar de su prevalencia en los genes que codifican lncRNA en el genoma (las estimaciones oscilan entre 18.000 y 60.000 genes lncRNA en el genoma humano, en comparación con los 20.000 genes que codifican proteínas), estos segmentos de ADN se descartaron en su día como basura precisamente porque la información que contienen no da lugar a la producción de una proteína. Sin embargo, ahora está claro que algunos lncRNAs son cualquier cosa menos basura, y estos pueden llegar a desempeñar un papel clave en la restauración de la función física en personas que han sufrido graves daños nerviosos.
      Aunque la función de la mayoría de los genes lncRNA sigue siendo un misterio, un subconjunto se coexpresa en el cerebro junto con genes vecinos que codifican proteínas implicadas en el control de la expresión génica. En otras palabras, los genes de estos lncRNAs y sus vecinos que codifican proteínas trabajan en pareja. Juntos, regulan el desarrollo y la función de células nerviosas esenciales, especialmente en el cerebro durante el desarrollo embrionario y en los primeros años de vida.
      El nuevo estudio, publicado en la revista 'PLoS Genetics', describe la vía de regulación implicada en el control de los niveles de uno de estos pares de genes. Su ubicación y cantidad en el genoma deben estar cuidadosamente coordinadas, al igual que el momento de su actividad.
      \"Anteriormente definimos una de las funciones más profundas de los lncRNA en el cerebro y nuestro nuevo estudio identifica una importante vía de señalización que actúa para coordinar la expresión de este lncRNA y el gen clave codificador de proteínas con el que está emparejado --explica el doctor Keith Vance, autor principal del estudio del Departamento de Biología y Bioquímica de Bath--. Esta nueva investigación nos acerca a la comprensión de la biología básica de las células nerviosas y de cómo se producen. La medicina regenerativa es el objetivo final y con más investigaciones esperamos desarrollar una comprensión más profunda de cómo operan los genes lncRNA en el cerebro.\"
      Según añade, \"este conocimiento podría ser importante para los científicos que buscan formas de reemplazar las neuronas defectuosas y restaurar la función nerviosa, por ejemplo en personas que han sufrido accidentes cerebrovasculares\".
     
  • Los investigadores desenredan el gen APOE4, el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer
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    • Neurociencia
    • APOE4
    • Alzheimer

    23 DE JUNIO DE 2022

    Los investigadores desenredan el gen APOE4, el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer

    por la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston

    Los investigadores desenredan el gen APOE4, el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Alzheimer
    Gráficamente abstracto. Célula (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.017

    La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo y la causa más común de demencia, que afecta a más de 5,8 millones de personas en los EE. UU. Los científicos han descubierto algunas variantes genéticas que aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer; el más conocido de estos para personas mayores de 65 años es el alelo APOE ε4. Aunque la asociación entre APOE4 y un mayor riesgo de EA está bien establecida, los mecanismos responsables del riesgo subyacente en los tipos de células cerebrales humanas no estaban claros hasta ahora.

    Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (BUSM) han descubierto dos importantes aspectos novedosos del gen: 1) los antecedentes genéticos humanos heredados con APOE4 son exclusivos de los pacientes con APOE4 y 2) los defectos mecánicos debidos a APOE4 son exclusivos de las células humanas .

    "Nuestro estudio demostró lo que hace el gen APOE4 y qué células cerebrales se ven más afectadas en humanos al comparar modelos humanos y de ratón. Estos son hallazgos importantes, ya que podemos encontrar terapias si entendemos cómo y dónde este gen de riesgo está destruyendo nuestro cerebro". dice la autora correspondiente Julia TCW, Ph.D., profesora asistente de farmacología y terapéutica experimental en BUSM.

    Para investigar los efectos de APOE4 en los tipos de células cerebrales, los investigadores utilizaron tres modelos, células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC), cerebros humanos post-mortem y modelos experimentales. Utilizaron un modelo hiPSC poblacional, comparando APOE4 (mutación) frente a APOE3 (sin mutación) de pacientes con EA y personas normales. Para el segundo modelo, compararon cerebros con AD contra un cerebro de control con diferentes genotipos APOE. Para el tercer modelo, utilizaron un modelo experimental que portaba genes APOE humanos. Con todo, utilizaron la detección genética y la secuenciación de ARN para identificar defectos específicos de tipo de célula humana debido a APOE4.

    "Nuestro estudio respalda que los antecedentes genéticos alrededor de la región APOE pueden modificar los efectos de riesgo de APOE4. Por lo tanto, además de encontrar medicamentos para reducir el riesgo de APOE4, la modulación de objetivos para imitar cerebros que portan genes protectores o antecedentes genéticos puede ser otra estrategia para reducir el riesgo de desarrollar AD", añade TCW.

    Si bien este estudio trata sobre el gen APOE4 utilizando muestras de pacientes con Alzheimer, también se sabe que APOE4 es un riesgo para la enfermedad de Parkinson (EP). Según TCW, este estudio tiene implicaciones para cualquier enfermedad asociada con APOE como riesgo, como AD y PD, o para cualquier fenotipo de enfermedad encontrado similar al causado por APOE4, como enfermedades genéticas raras.

    Estos hallazgos aparecen en línea en la revista Cell .


    Explora más

    Un gen mutante impide que las personas en riesgo desarrollen la enfermedad de Alzheimer: ¿podría conducir a un tratamiento?

    Más información: Julia TCW et al, Cholesterol and matrisome paths dysregulated in astrocytes and microglia, Cell (2022). DOI: 10.1016/j.cell.2022.05.017

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